РУБИНШТАЈН–ТАЈБИ СИНДРОМ/ RUBINSTEIN–TAYBI SYNDROME
MKБ-10 Q87.24
ПРЕВАЛЕНЦА – забележана кај приближно 1/125 000 – 300 000 живородени деца.
ВОВЕД
Рубинштајн–Тајби синдром (РТС) е ретка конгенитална генетска состојба која настанува
поради мутација или делеција на CREBBP, кој се наоѓа на хромозомот 16, и/или генот
EP300, лоциран на хромозом 22. Се карактеризира со карактеристичен фенотип,
интелектуална попреченост и мултисистемски зафат. Често се јавува како „de novo“
појава. Луѓето со оваа состојба имаат зголемен ризик од развивање бенигни тумори,
карциноми, лимфом и леукемија.
Синдромот првпат е опишан во 1963 година од страна на педијатрите Џек Рубинштајн и
Хушанг Тајби, кои ги забележале типичните широки палци на рацете и нозете во
комбинација со краниофацијални аномалии и когнитивен дефицит и го нарекле Broad
Thumb-Hallux Syndrome (Синдром на широки палци), но подоцна медицинската заедница
го именувала по нив. Најголемиот број на случаи се спорадични без претходна
фамилијарна анамнеза. Се јавува подеднакво и кај двата пола.
Синдромот има значајно клиничко и јавно-здравствено значење поради потребата од
долгорочен медицински надзор, рана интервенција и мултидисциплинарен пристап.
Клиничкиот спектар е широк, што бара индивидуален дијагностички и терапевтски
пристап кај секој пациент.
ЕТИОЛОГИЈА
Во најголем дел од случаите, Рубинштајн–Тајби синдромот се јавува како резултат на
патогени варијанти или делеции во генот CREBBP, кој се наоѓа на хромозом 16p13.3. Овој
ген кодира КРЕБ-врзувачки протеин (CBP) – транскрипциски коактиватор со хистон-
ацетилтрансферазна активност, неопходен за регулирање на растот и делбата на
клетките и е од суштинско значење за нормалниот развој на плодот. Ако има мутација и
делеција на една копија од CREBBP, тогаш се намалува создавањето на КРЕБ-врзувачки
протеин. Намалувањето на количината на овој протеин го нарушува нормалниот развој
пред и по раѓањето, што доведува до знаци и симптоми на Рубинштајн–Тајби синдром.
Мутациите во генот EP300, лоцирани на хромозом 22q13.2, се одговорни за мал процент
на случаи на Рубинштајн–Тајби синдромот (околу 5–10% случаи) и играат клучна улога
во ембрионалниот развој, клеточната диференцијација и контролата на растот. Овие
мутации резултираат со губење на една копија на генот во секоја клетка, со што се
намалува количеството на протеинот p300 и тоа за половина. Некои мутации доведуваат
до производство на многу кратка, нефункционална верзија на протеинот p300 која
влијае врз нарушена регулација на клеточниот циклус, абнормална диференцијација на
клетките и дефекти во органогенезата. Сите овие механизми објаснуваат зошто
Рубинштајн–Тајби синдромот се манифестира со широк спектар на клинички симптоми и
зошто постои зголемен ризик од појава на бенигни и малигни неоплазми, вклучувајќи
менингиоми, леукемии и лимфоми.
СИМПТОМИ И ДИЈАГНОСТИЦИРАЊЕ
Клиничката слика на Рубинштајн-Тајби синдромот е изразито варијабилна и може
значително да се разликува од пациент до пациент, но во најголем број случаи се
забележува зафаќање на повеќе органски системи. Карактеристичните краниофацијални
особености често овозможуваат рано клиничко препознавање на синдромот. Кај овие
пациенти неретко се присутни и:
клиндактилија и пошироки прсти, особено палците на рацете и нозете;
нарушувања во подвижноста на зглобовите кои варираат од изразена
хипермобилност до појава на контрактури ;
хирзутизам;
срцеви дефекти на меѓукоморната или меѓукоморната преграда, отворен дуктус
артериозус, како и посложени конгенитални срцеви мани;
„ren accesorius“ (присуство на дополнителен бубрег) или други ренални
нарушувања;
интелектуална попреченост, најчесто од лесен до умерен степен;
епилептични напади и генерализирана мускулна хипотонија, која дополнително го
усложнува моторниот развој во раното детство;
низок раст кој е забележлив по раѓањето;
побавен развој на когнитивните способности, особено во однос на моторните и
говорните вештини;
ниско поставени уши или малформирани уши;
птоза на очен капак;
катаракта;
микроцефалија;
тесна, мала уста и проминентен нос со широка основа;
долги трепки, дебели и сводести веѓи со нагласен изглед;
почести респираторни инфекции;
во некои случаи, анестезијата може да биде опасна кај лицата со синдромот
Рубинштајн–Тајби поради респираторен дистрес и/или неправилен пулс.
Рубинштајн–Тајби синдромот се дијагностицира со физикален преглед, лабораториски
анализи на крв и генетски тестови. Типичниот фенотип, кој вклучува карактеристични
краниофацијални особености, широки палци на рацете и нозете, како и задоцнет раст и
развој, често овозможува рано клиничко сомневање за синдромот уште во неонаталниот
или раниот детски период. Сепак, поради варијабилноста на клиничката слика,
дефинитивната дијагноза бара генетска потврда.
Дијагностицирањето вклучува низа дополнителни испитувања насочени кон проценка
на зафатеноста на поединечните органски системи. Во тој контекст, ехокардиографијата
е неопходна за откривање на евентуални конгенитални срцеви мани, додека
ултразвучниот преглед на абдоменот се користи за проценка на бубрежните и другите
абдоминални аномалии. Офталмолошките и аудиолошките прегледи се исто така
составен дел од дијагностичкиот алгоритам, со цел навремено препознавање на
нарушувања на видот и слухот, кои се чести кај оваа популација. Невролошката
проценка, како и развојната и психолошката евалуација, придонесуваат за целосна
проценка на когнитивното и моторното функционирање.
Молекуларно-генетската дијагностика има централна улога и се насочува кон
идентификација на патогени варијанти во гените CREBBP и EP300. За таа цел се
применуваат техники како MLPA и array-компаративна геномска хибридизација (array-
CGH), кои овозможуваат детекција на субмикроскопски делеции и дупликации во
регионот на CREBBP генот. Кај пациентите кај кои со овие методи не се детектира
структурна промена, се применува секвенционирање од нова генерација (NGS), кое
овозможува идентификација на точкасти мутации и мали инсерции или делеции во
CREBBP и EP300 гените. Овој пристап значително ја зголемува дијагностичката
сензитивност и овозможува прецизна генетска карактеризација на синдромот.
Диференцијалната дијагноза на Рубинштајн–Тајби синдромот опфаќа други генетски
состојби кои се карактеризираат со интелектуална попреченост и краниофацијални
аномалии. Меѓу нив особено значајни се Cornelia de Lange синдромот, кој се одликува со
слични лицеви карактеристики и развојно задоцнување, како и Kabuki синдромот, кај кој
се среќаваат карактеристични фацијални црти и мултисистемски аномалии.
Smith–Lemli–Opitz синдромот, како метаболичко генетско нарушување, исто така влегува
во диференцијалната дијагноза поради преклопување на одредени фенотипски
карактеристики.
ПОСЛЕДИЦИ
Последиците, најчесто зависат од тоа кој дел од телото е засегнат и можат да вклучуваат
проблеми со хранење кај доенчињата, постојани и повторени инфекции на увото и
губење на слухот, проблеми со обликот на срцето, абнормално чукање на срцето, како и
лузни на кожата, како и од навременоста и квалитетот на применетите медицински и
рехабилитациски интервенции. Раното препознавање на синдромот и воведувањето на
соодветен мултидисциплинарен третман значително придонесуваат за подобрување на
функционалниот исход и намалување на ризикот од долгорочни компликации.
И покрај присутната интелектуална попреченост и хроничните здравствени предизвици,
поголемиот дел од лицата со Рубинштајн-Тајби синдромот достигнуваат зрелост. Со
соодветна медицинска грижа, рехабилитациска поддршка и адаптирани образовни
програми, многу пациенти можат да развијат практични и социјални вештини кои им
овозможуваат постигнување одреден степен на функционална самостојност и подобар
квалитет на живот. Континуираната поддршка од семејството, здравствените и
социјалните служби останува клучен фактор за долгорочната адаптација и интеграција
на овие лица во заедницата.
ТРЕТМАН
Иако не постои специфичен третман за синдромот Рубинштајн–Тајби, сепак
долгорочното и редовно следење од страна на мултидисциплинарен тим (педијатар,
клинички генетичар, кардиолог, невролог, нефролог, ортопед, офталмолог) е неопходно
за оптимален менаџмент на синдромот. Терапевтскиот пристап е исклучиво
симптоматски и се заснова на мултидисциплинарен менаџмент, кој има за цел да го
подобри функционалниот капацитет, квалитетот на живот и долгорочната прогноза на
пациентите. Раната интервенција има клучна улога, особено во детскиот период и
опфаќа програми за рехабилитација и специјално образование за лицата со попреченост,
индивидуализирани образовни програми, прилагодени на когнитивните способности и
потребите на секој пациент, психолошка поддршка и когнитивно-бихејвиорална
терапија. Ваквиот холистички пристап претставува основа за сеопфатен и ефективен
третман на лицата со Рубинштајн–Тајби синдром. Се препорачува оперативен третман за
срцеви дефекти, слух и офталмолошки заболувања. Сепак генетското советување е
препорачливо за сите семејства, бидејќи ризикот за повторување кај родители без
детектирана мутација е под 1%, додека кај засегнат родител изнесува 50%.
